【药品名称】
通用名：阿达木单抗注射液
商品名：修美乐
【生产企业】
雅培制药有限公司
【成份】
活性成分阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。
辅料：甘露醇；柠檬酸水合物；柠檬酸钠；磷酸二氢钠二水合物；磷酸氢二钠二水合物；氯化钠；聚山梨醇80氢氧化钠；注射用水；【作用与适应症】
类风湿关节炎
本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：
对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类 风湿关节炎患者.
本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体机能.
强直性脊柱炎
用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者.
【规格】
40mg/0.8ml
【用法用量】
本品的治疗应在具有类风湿关节炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。
对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后，可以自行注射给药。
给药中断
已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与安全性。
成人
对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。
在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它缓解病情抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况，请参见【注意事项】和【药理毒理】部分。
在单一药物治疗时如某些患者出现治疗效果下降可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。
老年患者
无需进行剂量调整。
肝和/或肾功能不良患者
未在此类患者人群中进行本品研究尚无剂量建议。【副作用与不良反应】
临床研究
对7552名患者进行了最多长达60个月的关键对照和开放研究.这些患者包括：短期 和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者.表1中的数据来自于关键对照研究的对照期或自 发报告，其中包含了接受本品治疗的5029名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照 药物治疗的3035名患者.
在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的 比例为5.8%和5.9%.
安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应 （红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛.
己有本品严重不良反应的报告.包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使 用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能.也有一些病例报告了使用本品引起 的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）.
也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括各类 血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症 状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnson syndrome）等报告.
在表1中，按照人体器官分类和发生率（非常常见≥1 /10；常见≥1/100至<1/10；少见≥1/1000至<1/100，罕见≥1 /10000至<1 /1000，不详：无法根据现有数据估计）列出了在临 床研究和上市后的不良反应.
在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列.本表中己包括在各 个适应证中观察到的最高频率的不良反应.SOC栏中星号（*）表示更多相关信息参见【禁 忌】、【注意事项】和【副作用与不良反应】.表1 不良反应
在关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有14%出现了注射部位反应（红肿和/或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应 占8%.一般而言，无需因为注射部位反应中止用药.
感染在关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.50/患者-年，而接受安慰 剂和活性对照药物治疗的患者为1.42/患者-年.感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染， 以及鼻窦炎.绝大多数患者在痊愈后继续本品治疗.
在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为0.03/患者-年，在使用安慰剂和活性 对照药物的患者中，该比率为0.03/患者-年.
在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生）， 这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）. 绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征.
恶性疾病和异常淋巴细胞增生在本品的关键性对照研究阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、银屑病关节炎、 强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者进行至少为期12周的研究.在接 受本品治疗的4527名患者中，恶性病变（除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌）的发病率为 6.1/1000患者-年[2.7，10.0 （95%置信区间）]；相比之下，2730名对照患者（本品中位治 疗时间为5.4个月，对照中位治疗时间为4.0个月）的发病率为5.2/1000患者-年[2.5，11.0 （95%置信区间）].在本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为9.5/1000患者-年 [6.4，14.1 （95%置信区间）]，对照患者为3.7/1000患者-年[1.6，9.0 （95%置信区间）]. 在上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为3.0/1000患者-年[1.5，6.1 （95%置 信区间）]，而对照组的相应数据为0.7/1000患者-年[0.1， 5.3].本品治疗患者淋巴瘤的发病 率为0.8/1000患者-年[0.2，3.0 （95%置信区间）]，对照组的相应数据为1.5/1000患者-年 [0.4，6.0 （95%置信区间）].
将研究的对照部分与正在进行的和完成的开放的扩展研究相结合，后者的中位观察时 间约为3.2年，包括了5331名患者共超过21800患者-年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非 黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.2/1000患者-年.而非黑色素皮肤癌的发病率大约 为10.2/1000患者-年，淋巴瘤大约为1.3/1000患者-年.
自2003年1月至2009年12月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者），报告 的恶性肿瘤发病率约为2.6//1000患者-年.而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大 约分别为0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（见【注意事项】）.
上市后，罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告（见【注意事项】）.
自身抗体在类风湿关节炎研究I-V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体.在 这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在24周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和 接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9%和8.1%.在所有接受本品治疗的类风 湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临 床表现.在停止治疗后，患者症状得到改善.无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状.
肝酶升高类风湿关节炎临床研究：在对照性类风湿关节炎临床研究（RA研究I？IV）中，丙氨 酸氨基转移酶（ALT）升高在接受阿达木单抗与安慰剂治疗的患者相同.对于早期的类风 湿关节炎患者（患病时间小于3年）（RA研究V），单独使用甲氨蝶呤或单独使用本品相比较，在联合用药（本品/甲氨蝶呤）的情况下，ALT的升高更为常见.在幼年特发性关节 炎试验中，仅有少数患者的转氨酶轻微升高，安慰剂和阿达木单抗的患者的升高结果类似， 转氨酶的升高大都发生在与甲氨蝶呤联用时.
银屑病关节炎临床试验：与类风湿关节炎患者的临床研究相比，银屑病关节炎患者的 ALT升高更常见（银屑病关节炎研究I-II）.在所有的类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎研究中，ALT升高的患者 没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，可以在随后治疗中缓解.
银屑病临床试验：在对照性银屑病临床试验中，接受阿达木单抗或安慰剂治疗的患者 中 ALT 的升高类似.
克罗恩病和溃疡性结肠炎临床研究：在对照性临床研究中，接受阿达木单抗或安慰剂 治疗的患者中ALT的升高类似.
【禁忌】
对于本品或制剂中其它成分过敏者。
活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见【用法用量】部分）。
中度到重度心衰患者（NYHA分类Ⅲ/Ⅳ级） （参见【用法用量】部分）。【注意事项】
感染
使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染.肺功能受损可能増加感染发生的风险.
在使用本品之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染，包括结核.由于 阿达木单抗的清除可能长达4个月，因此在此期间应持续进行监测.
无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗. 在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如，组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估（参见机会感染）.
治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估.当患者出现 新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感 染得到控制.对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重.
严重感染：临床研究数据表明接受本品治疗使患者増加了严重感染的风险，包括由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌.
在临床试验中发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血症. 也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告.
结核：在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告，值得注意的是，在绝大多数报告中， 所出现的结核均属于肺外型，即播散性.
在进行本品治疗前，必须对所有患者进行活动性和非活动性（潜伏性）结核感染的评估.在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以及以往与活动性结核患者的接触史，和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗.必须对所有患者进行适当的筛查检验，即结核菌素皮试以及X线胸片检查（应该符合当地的防治指南）.并且建议在患者病史中记录检验结果.处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或正 在使用免疫抑制剂的患者.
如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗（参见【禁忌】部分）.
如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询.在下述的条 件下，医生必须仔细权衡治疗所带来的利益与存在的风险.
如果确诊为非活动性（潜伏性）结核，在使用本品药物进行治疗前，必须根据当地治 疗措施对潜伏性结核进行适当的结核预防治疗.
对于那些具有数个或显著结核风险因素，但潜伏性结核筛查为阴性的患者，在进行本品药物治疗前，应该考虑给予抗结核治疗.
对于那些具有潜伏性和活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足够疗程治疗的患 者，在进行本品治疗前，应该考虑给予适当的抗结核治疗.因为在进行本品治疗期间，某些曾经接受过治疗的潜伏性和活动性结核患者，重新转为活动性结核.
如果在本品治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征/症状（例如，持续性 咳嗽、消耗性体质/体重减轻、低热）应该建议患者立即就诊.
其它机会感染：在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染.由于此类感染 在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果.
对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全 身性疾病（有或无伴随休克）等征兆或症状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即 停止使用本品.应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗.
乙型肝炎再激活接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（包括本品）治疗慢性乙型肝炎病毒携带者（即表 面抗原阳性），曾经报道过出现乙型肝炎的再激活.一些病例己出现危及患者生命的结果. 在接受本品治疗之前，患者应进行HBV感染检测.对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者， 建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生.
对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者，应该在整个治疗过程以及治疗后 几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状.目前，尚无乙型肝炎病毒携带者接受 抗病毒和TNF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料.如果患者出现乙型肝炎再激活， 应该停止本品的治疗，并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗.
神经系统从临床症状和/或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神 经系统脱髓鞘病变的发生和恶化，包括多发性硬化、外周脱髓鞘病变包括格林-巴利综合征. 对以往存在或近期患有中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应 格外小心.
过敏反应在临床研究阶段，没有关于本品皮下注射造成患者过敏反应的严重不良事件的报告， 因本品造成的非严重过敏反应也不常见.在上市销售后，因使用本品造成的严重过敏反应 （包括过敏）罕有报道.如果患者出现了过敏反应和其它的严重过敏反应，应该立即停止 本品用药，并且采取适当的治疗.
在注射器的针头表面覆盖了天然橡胶（乳胶）.乳胶过敏的患者使用本品可能会发生 严重的过敏反应.
免疫抑制在进行本品研究的名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、 免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变T细胞、B细胞、NK （自然杀伤）细胞、单 核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量.
恶性疾病和异常淋巴细胞増生在TNF拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受TNF拮抗剂治疗的患者 中出现了恶性病变（包括淋巴瘤），但是发生率很低.上市后有接受TNF拮抗剂的患者中 出现白血病病例的报道.对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者，出现淋巴瘤和白血病的机会増加，上述情况使风险评估变得复杂.根据目前所知，尚不能排 除接受TNF拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险.
包括本品在内的上市后监测发现，一些接受TNF拮抗剂治疗（治疗开始时≦18岁）的儿童、青少年和年轻的成年人（最多22岁）中出现了某些致命的恶性肿瘤，约有一半为 淋巴瘤.其它表现为各种不同的恶性肿瘤，包括罕见的免疫抑制相关的恶性肿瘤.尚不能排除接受TNF拮抗剂的儿童、青少年出现恶性病变的风险.
上市后，有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应很罕见.这种罕见的T细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病，往往致命.本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤治疗炎症性肠道疾病时， 在一些年轻的成年患者出现一些肝脾T细胞淋巴瘤.应谨慎考虑本品合并硫唑嘌呤、6-巯 基嘌呤用药的潜在风险.所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的.（参见【副作用与不良反应】部分）
目前，还没有对恶性病变患者采用本品治疗、或对己经出现恶性疾病的患者继续进行 本品治疗的研究.因此，对此类患者进行本品治疗时应多加考虑（参见【副作用与不良反应】部 分）.
对于所有患者，特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗，或者银屑病光化学治疗的 患者，应该在进行本品治疗前检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌.
在一项探索性临床研究中，对另外一种TNF拮抗剂--英夫利西单抗（infliximab）进 行了评估，结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比，患有严重慢性阻塞性肺疾病 （COPD）的患者更容易出现恶性病变，而这些病变大多发生在肺部或头颈部.而所有的患者均具有重度吸烟史.因此，当对COPD患者使用TNF拮抗剂时应该加以小心，并且大 量吸烟可能会造成患者恶性病变几率増加.
根据现有数据，尚不清楚阿达木单抗是否对不典型増生或结肠癌的发病风险有影响.所有溃疡性结肠炎伴不典型増生或结肠癌风险増高的患者（比如，长期溃疡性结肠炎或原 发性硬化性胆管炎患者），或己有不典型増生或结肠癌病史的患者，均应该在给药前以及 整个病程期间，定期进行不典型増生的筛查，评估内容可根据当地治疗指南，至少应包括 结肠镜检查和组织活检.
血液学反应在使用TNF拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告. 少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）.如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治.对于那些己经确诊血液系统异常的患者，应 该立即停止本品的使用.
疫苗接种在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年类风湿关节炎受试者中，具有与标准23价肺炎球菌多糖疫苗，以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应.尚无在本品治疗的患者中 活疫苗造成继发感染传播的报告.除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种.
充血性心力衰竭在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于 充血性心力衰竭所造成的死亡率上升.在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心力衰 竭恶化的病例.对于那些患有轻度心力衰竭（NYHA分类I/II级）的患者，在使用本品时应当加以小心.中重度心力衰竭（参见【禁忌】部分）是本品的禁忌症.如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品.
自身免疫过程本品药物治疗会导致自身抗体的形成.长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影 响尚不清楚.如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链DNA抗 体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见【副作用与不良反应】部分）.
同时使用TNF f吉抗齐IJ和阿那白滞素（anakinra）在同时使用阿那白滞素和其它TNF拮抗剂一依那西普（etanercept）的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效.根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也 可能产生相似毒性.因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用（参见【药物相互作用】部 分）.
同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞（abatacevt）与单独使用TNF拮抗剂相比，同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞増加感染包括严重感 染的风险，但并不能提高临床疗效.不推荐本品和阿巴他塞联合使用（参见【药物相互作用】部分）.
手术关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限.在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期.接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的 感染情况，并且采取适当措施.接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限.
小肠梗阻对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗.现 有的数据表明，本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重.
老年人群接受本品治疗的65岁以上的患者（3.7%）发生严重感染的频率高于65岁以下的患者（1.4%）.其中一些还会出现致命的后果.因此，老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险.
对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器有轻微的影响.接受本品治疗可能会引起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参见【副作用与不良反应】部分）.
【药物相互作用】
在类风湿关节炎，多关节的幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将本品作为单药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比．本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效（参见【药理毒理】部分）。
不推荐本品和阿那白滞素联合用药。 （参见【注意事项】部分“本品和阿那白滞素联合用药”）
不推荐本品和阿巴他塞联合用药。 （参见【注意事项】部分“本品和阿巴他塞联合用药”）
药物配伍
由于没有进行药物配伍研究．本品不能与其他药物混合使用。【包装】
在带有针套的预充式注射器中装有含40mg本品（阿达木单抗）的注射用溶液.
在发泡包装内含有一支带有针套的预充式注射器（0.8ml无菌溶液），附一个酒精棉擦.
包装规格：1. 1支/盒，2. 2支/盒.3. 预装注射器；40mg/0.8ml
【药物分类】
肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂